Al fundarse Puebla se previó la construcción del Hospital que en 1553 se instaló provisionalmente como Hospital de San Juan de Letrán en una esquina de la Plaza Mayor, y en 1538 se construyó en los cuatro solares que el Ayuntamiento le asignó después de que el Papa Paulo III lo vinculó con la Basílica y hospital de san juan de letran de Roma.
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